关于补体系统

补体系统是人类天然免疫系统的重要组成成分，可识别并清除病原微生物、机体凋亡组织及免疫复合物。目前已知存在三种补体激活途径：经典途径、旁路途径及凝集素途径，共涉及已知的30余种血浆蛋白的参与；为了防止补体系统过度活化，其中还包括众多补体活化的调节蛋白如H因子等，能够对其活化进行精细的控制。然而，如若补体过度活化将导致机体自身损伤，继而引发相关疾病。因此，补体在免疫相关疾病的发病中扮演的是一把“双刃剑’’的角色。自20世纪70年代始，人们巴发现补体参与了部分肾脏疾病的发生和发展，如急性链球菌感染后肾小球肾炎、膜性肾病及狼疮性肾炎，但限于当时的研究技术所限，详细的发病机制并未阐明。进入21世纪，随着免疫学的飞速发展，补体在临床疾病特别是肾脏病领域的研究又重新“热”了起来。补体旁路途径的异常活化成为部分新发现或以往病因未明肾脏病的关键发病机制，主要涉及不典型溶血尿毒综合征(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)、补体C，肾小球病(C3 glomerulopathy)和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎肾损害。目前，基于补体旁路途径的补体成分的自身抗体和基因异常已经用于疾病的诊断，补体旁路途径的活化产物和调节蛋白有望成为疾病诊断和判断病情活动的生物标志物，针对补体c，的特异性治疗已经在上述疾病中获得部分成功。此外，虽然肾脏是补体活化最易受累的器官，鉴于补体的系统活化可累及全身多个脏器，补体在眼黄斑变性病、冠心病等的发生发展中所起的作用也日益受到重视。

一、补体活化参与多种肾脏疾病的发病，活化产物成为潜在的生物学标志物

1。aHUS：aHUS泛指非志贺毒素引起的溶血尿毒综合征(HUS)，狭义上指补体相关HUS，是血栓性微血管病中的一种，临床上突出表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。该病整体预后差，如不及时诊治，约50％患者可进展至终末期肾脏病(ESRD)，部分患者甚至可在疾病急性期死亡。根据最新的疾病分类，将其分为由补体遗传学缺陷导致的HUS和补体自身抗体相关HUS，二者发病机制均与补体系统的异常活化有关。在生理情况下，血管内皮细胞可通过多种循环和细胞膜表面的补体调节蛋白来避免补体介导的损伤，如H因子(CFH)、I因子(CFI)、膜辅助蛋白(MCP)等。但当上述因子功能出现异常时，则可引起补体在内皮细胞表面出现过度激活，从而造成内皮细胞损伤。由于肾脏血管内皮细胞对补体活化更为敏感，故此类患者肾脏受累突出。近30％～50％的aHUS患者存在H因子水平降低或缺如，目前认为主要原因包括：H因子基因纯合／杂合缺陷或存在抗H因子的自身抗体坦。H因子的基因突变主要发生于其氨基酸序列的c端，使H因子与相应配体及内皮细胞的结合能力下降，从而引发临床病变。另外，约6％～10％的aHUS患者存在抗H因子的自身抗体，研究提示，其可能是通过降低H因子与补体C2B肝素及与内皮细胞的结合能力而致病。另外，I因子、膜辅助蛋白、B因子基因突变均可导致补体旁路途径转化酶活性增强，使更多的补体成分沉积于肾脏而致病。有意义的是，近年来有学者发现，补体也参与其他类型的血栓性微血管病如大肠杆菌相关HUS、妊娠相关HUS、干细胞移植相关HUS及血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的发病，值得进一步关注。对临床怀疑aHUS者，需进行血浆补体水平的测定及补体基因筛查等，但由于部分检查步骤较为复杂，价格昂贵，目前尚不能广泛应用于临床。另外特别指出的是，鉴于有部分aHUS患者血浆补体调节蛋白水平正常，进一步评价其生物学功能将是未来相关检测领域的研究方向。

2．补体C3肾小球病：2010年，有学者提出了补体C3肾小球病的概念旧J，指在患者肾组织上只有补体C3沉积，而免疫球蛋白和补体Clq均阴性的一组肾小球疾病。2012年由国际肾脏病协会和肾脏病理协会发起，来自肾脏病、补体及肾脏病理等多领域的专家们在英国剑桥起草了关于补体C3肾小球病的共识：对肾小球以补体C，沉积为主(补体C3免疫荧光强度较其他免疫分子荧光强度≥2+)的患者可先诊断为“以补体C，沉积为主的肾小球肾炎”，其中补体C3肾小球病的最终诊断需结合光镜、免疫病理、电镜和临床情况，包括致密物沉积病和补体C，肾小球肾炎H J。这一概念的提出突出了补体旁路途径调节异常导致补体旁路过度激活在该病发病机制中的作用，提示临床医师应积极寻找补体旁路调节异常相关病因及相应的治疗方向(如抑制补体活化的药物等)。由于补体旁路途径为自主活化，同时有正性反馈，因此机体内部需要有精细的调节机制以避免该系统不适当的过度活化。抑制补体旁路过度活化的调节蛋白包括I因子、H因子及MCP：I因子在辅助因子的作用下可降解补体C蚧而补体C弘的降解产物则不能再参与形成补体c，转化酶；H因子可以抑制补体旁路补体C，转化酶的形成，促进补体旁路补体C，转化酶衰变及作为I因子的辅助因子发挥作用；MCP存在于细胞表面，也可作为I因子的辅助因子发挥作用。致密物沉积病(DDD)的发病与多种原因引起的循环中补体旁路途径补体C，转化酶(C3bBb)活性增强有关。目前在DDD患者中已发现的补体旁路调节异常的原因有：(1)80％患者补体c，肾炎因子阳性(一种针对补体C，。Bb的IgG型自身抗体，具有稳定补体c妯Bb和拮抗H因子功能的作用)；(2)

H因子功能缺陷(基因突变或自身抗体形成)或H因子相关蛋白异常导致对H因子的拮抗；(3)补体

C，基因突变；(4)抗Bb自身抗体(与Bb结合后能稳定补体c，。Bb)。多数DDD患者血清补体c，水平下降，但与病情活动相关性不大，补体C。一般正常。该病特征性病理改变为电镜下在肾脏肾小球基底膜(GBM)致密层可见均质飘带状电子致密物沉积。与DDD相似，补体c，肾小球肾炎的发病也与补体旁路过度激活相关。目前在补体c，肾小球肾炎患者中已发现的异常补体成分有：H因子及H因子相关蛋白家族、I因子、膜辅助因子(MCP，CD46)及补体C3等基因异常。另外，约有近一半的补体C3肾小球肾炎患者血清补体C，肾炎因子阳性。多数补体C3肾小球肾炎患者发病时可出现补体C3和B因子水平下降，补体c。多正常。肾脏免疫荧光检查表现为以补体c，为主的、在系膜区伴或不伴毛细血管壁沉积，免疫球蛋白阴性或很少量沉积，而光镜表现呈多样化。同DDD，补体C，肾小球肾炎病理诊断后需寻找补体调节异常的具体机制更为

重要。

3．ANCA相关小血管炎：ANCA相关小血管炎是系统性血管炎的一种，肾脏是其最常累及的器官之一。由于ANCA相关血管炎的肾脏损害多表现为少免疫沉积性新月体肾炎，且低补体血症少见，所以补体在其发病中的作用并末受到重视。但近年研究提示，补体活化是其发病机制中不可或缺的环节之一口剖。在临床研究方面，我们首次在髓过氧化物酶(MPO)．ANCA阳性的血管炎患者肾组织中发现补体C，。广泛沉积于病变部位，并证实为补体旁路途径化所致旧J。随后对患者血液和尿液中的补体成分进行检测，再次证实患者体内存在系统性的补体旁路途径过度活化，且血浆Bb是反映疾病活动性的生物标志物。

二、以补体为靶向的生物制剂已成功应用于多种肾脏疾病的治疗近年来针对补体的特异性治疗已经在部分肾脏疾病中获得了成功。

1．补体C；单抗：补体C，单抗(eculizumab)是针对补体c，的单克隆抗体，可阻断补体c，的裂解，从而阻断补体膜攻击复合物的形成。eculizumab自2007年成功在全球40多个国家批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿后，现已被美国和欧盟地区批准用于aHUS的治疗，特别适用于血浆置换无效或依赖、肾移植后为预防或治疗复发及预后较差的aHUS患者¨¨。eculizumab应用于补体C，肾小球病的治疗中有个例报道显示有效，特别适合于下述患者：起病时间短、肾活检提示有活动性病变、肾小球和肾间质慢性病变轻、近期有血肌酐和／或尿蛋白上升、循环补体膜攻复合物升高者u 2’。eculizumab应用于ANCA相关小血管炎的治疗目前仅限于动物实验：在抗MPO．ANCA诱导的小鼠模型中，使用eculizumab预处理可减轻坏死性新月体性肾炎的形成。eculizumab前景虽好，但由于费用极为昂贵，推广尚需时日。

2．其他补体靶向生物制剂：CCXl68是补体C5a受体抑制剂，属小分子化学药。目前在ANCA相关小血管炎中的应用已进入Ⅱ期临床试验。Jayne等于2014年美国肾脏病年会上报道了其临床试验的初步结果：25例ANCA相关小血管炎患者，其中9例接受安慰剂、环磷酰胺及大剂量糖皮质激素治疗，8例接受CCXl68、环磷酰胺及小剂量糖皮质激素治疗，8例接受CCXl68及环磷酰胺治疗；治疗12周时，接受CCXl68治疗者肾脏及肾外的病情活动度均减低。补体旁路活化在aHUS和补体c，肾小球病发病机制中的研究进展可能扩展到其他以肾脏受累为主要表现的疾病，如不明原因的血栓性微血管病、膜增生性肾小球肾炎和妊娠相关的肾脏病。此外，补体在心血管疾病(冠心病、心力衰竭)、肿瘤、眼科疾病、骨关节疾病、感染性疾病及血液系统疾病等多个领域也备受关注。相信在不久的将来，随着研究水平的进一步提高，临床疾病表型的更加细化，补体这一经典的天然免疫系统的重要组成部分，必将会为临床应用学科做出更大的贡献!